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杨鸿智-后现代理论医学博客

《后现代医学》、《正反馈医学》、《自体原位器官重构技术》

 
 
 

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这是一个宣传后现代理论医学的博客.后现代理论医学是以系统理论为指导的新医学.该理论认为,在生命组织中干细胞是决定机体功能状态最基本的因素.通过调节机体内环境和为干细胞提供再生所需要的物质和能量,就可以使干细胞在患者体内原位再生,实现器官重构,使器质性病变得到治疗.现在,已经在北京医药信息学会内成立了后现代理论医学专业委员会,杨鸿智是主任委员.

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(38)第十七章 孟德尔遗传学的成长(2)  

2013-06-08 22:28:50|  分类: 干细胞病 |  标签: |举报 |字号 订阅

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38)第十七章 孟德尔遗传学的成长(2

 

174 现代遗传学的兴起

 

1910年在遗传学史上几乎和1900年同样重要,在这一年摩根发表了他研究果蝇的第一篇论文。重新发现孟德尔后的头一个10年贝特森对遗传学的发展影响极大。他和他的同事不仅充分论证了孟德尔定律,而且还发现和解释了许多看来是例外的特殊问题。贝特森在遗传学的词汇方面也作出了重要贡献。在这10年中波弗利(Boveri)也证实了染色体的连续性和独立性(个体性,individuality)而深受欢迎。

 

胚胎学家摩根是全然不相信瑟顿-波弗利(SuttonBoveri)染色体学说的学者之一,他和威尔逊(EBWilson)是在纽约哥伦比亚大学的同事。他们彼此之间虽然友谊深厚,然而那时两人对染色体与遗传之间的关系的解释却完全不同。1908年摩根开始进行遗传学实验,起初用的实验动物是大鼠和小鼠。他的最具有决定意义的决定可能是放弃了用哺乳类动物作实验,因为它们的世代时间长。管理费用高,而且容易生病。当时有另外两位美国遗传学家,WE.凯塞尔和Frank Lutz,已经采用普通果蝇(Drosophila melanoggaster)进行实验多年;这种果蝇每二、三个星期就繁殖一代,用扔掉的废牛奶瓶就可以培养而且几乎完全不受病害侵袭。“普通果蝇还有一个重要特点是只有4对染色体,而大多数哺乳动物的染色体数目变化幅度是土24。因此果蝇特别适合于研究交换现象,而这正是最后证实染色体学说所必需的。

 

染色体和孟德尔遗传

 

19世纪9O年代中期以后有一股思潮反对魏斯曼时期的恣意于推论。在这种新的严肃学风影响下,德弗里、柯仑斯和贝特森对孟德尔定律的阐释在相当大的程度上是描叙性的,强调比值和分离现象。但是,几乎就在同时,有一些研究遗传现象的学者,尤其是那些具有细胞学基础的人,认为必须对孟德尔现象作出解释,更确切地说必须探索孟德尔分离现象的物质基础。就这些学者看来在染色体与遗传现象之间虽然应当有某种关系,但这种关系并不是所有的人都能接受。为了了解这种对立局面必须再一次指出遗传学这门新学科是从发育生物学派生的。魏斯曼、贝特森和摩根的原来概念框架都是胚胎学的。虽然先成论与后生论之间的争论似乎在一百多年前就以后生论的决定性胜利而告终,胚胎学家却仍然对哪怕是一丝一缕的先成论思想特别敏感。只要读到摩根在早期(1903)对孟德尔学说的议论或约翰逊对基因的议论就能感觉到他们对孟德尔的颗粒遗传学说(在他们看来就是先成论者的学说)的厌弃心情。

 

将他们的遗传学说奠基于物理力之上的学者们,例如贝特森的动态涡流学说(theory of dynamic vorticesColeman1970),认为遗传型体现了整体性与后生论的统一,和颗粒学说看来根本不相容。在孟德尔遗传学已经确立了很久之后还有一些遗传学家坚持这类“动态”学说。例如RGoldschmidt直到这个世纪的50年代仍然相信遗传力的“力场”和整个遗传型有规律的系统性变异的可能性,这也是一种整体性概念(holistiC concept)。约翰逊反对将基因定义为“形态结构”似乎也出自同一背景。

 

他们的对立面则赞成形态性颗粒遗传学说,但是对遗传物质是怎样在染色体中组织起来的却全然不清楚。在1890年代中期,建立遗传现象的染色体学说的事实根据已经具备,然而当时并不能由之建立起一个健全的学说。原因是多方面的:

 

1)顾虑可能被看成是先成论者的学说。

2)没有按个别因子来分析遗传现象。

3)从1885年到1900年特别强调细胞分裂的纯粹机械作甩方面。

4)对纯粹的发育现象特别关注(尤其是波弗利)。传递遗传学涉及种群现象,而这是细胞学中的功能分析方法所无法处理的。

 

1900年以后,遗传学的发展受到一件偶然巧合事态的影响。年轻的美国胚胎学家威尔逊(EBWilson)在欧洲的几次逗留期中对细胞生物学发生了极大兴趣,特别是受到他的朋友波弗利的影响。虽然当时他本人做过一些十分专门性的具有独创意义的细胞学研究(细胞谱系),但更重要的是他将当时对细胞、特别是对染色体的知识进行了出色的综合,撰写了专著《细胞和发育与遗传》(The Cell in Development andInheritance),(1896;第二版,1900),这一专著在后来细胞学与孟德尔学说的综合上所起的积极作用比什么都重要。后来他的八篇经典性系列文章(19051912)大大推进了对染色体的研究和理解,这些都对摩根的所有助手起了启迪作用;作为摩根的同事和至交,他对摩根本人也产生了深远影响。有充分的理由将威尔逊列为遗传学这门新科学的创始人之一。

 

虽然有不少学者在1890年代就表示他们认为染色体的染色质或核素(nuclein)就是遗传物质,但是单凭这一点还并不足以构成有实质性内容的遗传学说。只是到了1900年以后的10年才一点一滴地确立了孟德尔学说与细胞学2间的密切关系。推测和假定才被确凿的证据与无可挑剔的实验证明所代替。

 

要阐述这些证据或证明逐步集成的步骤很困难,因为染色体学说的历史和基因学说的历史交错在一起。只有主观地将这种连续性切断才有可能分别介绍这两者的历史。但是,应当强调的是这里不只是为了教学的原因而且也是从知识发展的历史角度的理由才将两者分开介绍;因为如果没有染色体学说在先,将很难(如果不是不可能)发展健全的基因学说。

 

1900年重新发现孟德尔定律,使情况发生了急剧变化。不仅由于这重新发现所激起的极大热情产生了非常多的研究成果或新发现,而且1880年代和1890年代的细胞学发现突然也显示了新的意义。孟德尔定律是遗传物质染色体结构的逻辑结果,这一构想多少是独立地由Montgomery1901),柯仑斯(1992),瑟顿(1902),威尔逊(1902),波弗利(1902)几乎同时提出。尤其是瑟顿和波弗利为他们的结论提供了详细证据。这些学者有意识地将细胞学证据和遗传学论点结合起来的结果是形成了生物学的一门新学科,细胞遗传学,威尔逊及其学生是这门新学科的创始人。值得注意的是斯特体范特(Sturtevant),布里奇斯(Bridges),穆勒(Muller)在加入摩根研究小组之前都是威尔逊的学生。

 

175 瑟顿一波弗利(SuttonBoveri

 

染色体学说

 

在遗传学历史上细胞学在1900年前后的进展中再也没有什么比论证了染色体的个体性和连续性更重要。染色体在细胞分裂之间是见不到的;静止(细胞)核仅仅呈现为轻微染色的颗粒或由细丝组成的网络。染色体在有丝分裂结束时完全溶解,并在下一轮有丝分裂周期开始时重新形成的论点似乎得到了显微镜观察的支持。这也正是一些有经验的细胞学家如赫特维克与RFick19O51907)一直到孟德尔时期仍然持有这一论点的原因。在细胞核静止期每个染色体保持其个体性和连续性的论点确实只是根据推论,不能直接观察到。Rabl1885)首先明确地提出染色体的个体性和连续性的假说。他认为染色体溶解而成的染色质丝当细胞核进入静止期在下一轮有丝分裂开始时又重新合并成原来的染色体。这只是一个推论,所依据的资料很少,其中大多数是根据染色体的数目固定不变作出的推论。Van Beneden(见第十五章 )和波弗利随后都声称这一推论的优先权属干他们。毫无疑问波弗利为染色体个体性学说比其他人提供了更具决定意义的证据。早在1891年他就讲过,“我们可能通过组成细胞核的某一指定染色体去鉴别由静止核产生的每个染色体。”他由之便作出了著名的结论:“从受精卵的正常分裂过程中所有细胞的染色体一半必定来自父本,另一半来自母本”(1891410)。

 

经由细胞核静止期的连续性以及每个染色体的个体性,在今天看来不过是一件事物的正反两个方面,然而在1890年代却并不如此。魏期曼及其他人以为每个染色体含有一个物种的全部遗传特性,也就是说他们不承认孟德尔意义上的染色体的个体性。但是,如果一个染色体只含有个体的一部分遗传物质,每个染色体就会和其他染色体不同,也就是说它必定具有个体性。换句话说,如果每一染色体和其他的不同,就必须论证其连续性和个体性。

 

关于染色体的连续性问题Montsomery1901)和瑟顿(Sutton1902)都提供了肯定证明。他们指陈在有丝分裂和减数分裂中有些染色体是可以个别分辨的,具有同一特征的染色体在每次细胞分裂中都一再出现。此外,他们还指出在第一前期中两个相同的染色体配对(联会)但在减数分裂时彼此又分开(见下文)。这样一来就得出了这样的结论,每个物种的染色体组含有成对的同源染色体,其中一个来自雌配子(卵细胞),另一个来自雄配子(精子),这已由van Beneden1883年观察到。从受精(形成合子)开始经过无数细胞分裂直到形成新配子以前的减数分裂,这些染色体显然保持着它们本身的同一性(完全相同)。瑟顿在他的文章结尾的结论是:“父本和母本染色体结合成对以及随后在减数分裂时分开……可能构成孟德尔遗传定律的物质基础”。第二年他又将这一思想加以展开(McKusick1960)。

 

上述这些观察并不能完全排除形态上不相似的染色体也具有相似遗传性质的可能性。波弗利(Boveri190219O4)通过独出心裁的实验否定了这种可能性。在一种具有36个染色体的海胆中波弗利通过适当处理(如多重授精等)在头四个子细胞中能够得到会有各种不同数目染色体的胚胎。然而在所有这些胚胎中只有子细胞含36个染色体的能够正常发育。波弗利从这一事实得出的结论是,每个染色体具有“不同性质”,只有当所有这些性质恰当组合时才能正常发育。

 

现在已很清楚地证实染色体与遗传性状都遵从同一规律,即它们也显示分离与自由组合现象。瑟顿和波弗利公开地或含蓄地提到基因位于染色体上,每个染色体有其特殊的基因组。很明显,尤其是瑟额(1903)和波弗利(1904)所阐明的,这就是一个全面的染色体遗传学说,是从细胞学证据和孟德尔性状的自由组合现象推论得出的。它似乎能够解释孟德尔遗传的全部现象。

 

奇怪的是,“瑟顿-波弗里染色体遗传学说”(这是由瑟顿的老师威尔逊于1928年命名的)的重要意义和普遍适用性起初完全没有被承认。不仅贝特森和Goldschmidt拒不接受而且其他一些知名的生物学家(如ESRussell)也迟至1930年才承认。一部分原由是由于这学说是根据观察作出的推断。摩根就曾说过他不接受“不是依据实验”作出的结论,约翰森也曾讲过类似的话。事实上瑟顿-波弗利学说大部分是根据实验得出的,摩根对这学说的抵制显然还有更深层的原因。

 

染色体经由静止期的连续性到了1910年已有大量证据证明;它们的个体性的证据主要是波弗利的实验。起初并没有明确的证据证明某个特殊性状和一个特定的染色体有关。性别决定是首先提出这种证据的遗传性状。最彻底的证据最后来自连锁图。

 

176 性别决定

 

婴儿的性别是由什么决定的这个问题至少是从古希腊时就有各种各样的猜测。我们现在知道早期的有关学说都是错误的。(详见Lcsky1950;Stubbe1965)。有的说是由胚胎在子宫的左边或右侧决定,有的说是由精子来自主睾丸还是右睾丸决定,还有的说是由精子的数量、雄性或雌性体液的“热力”等等决定。这些学说的共同点(也是具有决定意义的一点)是性别并不是由遗传块定而纯粹取决于与受精动作巧合的环境因素。虽然后来(1900年以后)发现了性别的遗传基础,但是某些著名的胚服学家和内分泌学家则仍然坚持环境决定论达数十年之久。我认在后面还要介绍某些生物的性别确实不是由遗传决定的。

 

某些明睿的孟德尔主义者并没有忽视这样一个事实,即11的性(别)比(值)和一个杂合子(Aa)与一个纯合隐性(aa)杂交所得到的比值完全相同。孟德尔在1870917日给内格里的信中就已经提到这一点。其他学者(strasburger和凯塞尔)在1900年以后也提出了相同的看法,然而柯仑斯却首先提出实验证据指陈雌雄异株植物泻根属(Bryonia)的一半花粉是决定雄株的,另一半是决定雌株的,而所有的卵在性别决定上则不分雌雄。在这种情况下雄性是杂合的,按威尔逊(1910)的术语是异型配子的,雌性是同型配子的。后来证明鸟类和鳞翅目昆虫的雌性是异型配子的,而哺乳类(包括人)和双翅目昆虫(包括果蝇)的雄性也是异型配子的。这样看来,性别是否可能和某一特定的染色体有关?后来逐渐积累了大量证据证实了这种设想。

 

性染色体

 

从染色体研究一开始就观察到一切染色体在外观上并不一定必然完全相同。Henkins1891年在昆虫红椿(Pyrrhocoris)减数分裂时发现有一半精子具有11个染色体,另一半精子除了这11个染色体外还额外有一个染色很深的物体。由于拿不准它是不是染色体,Henking将之用字母X表示。Henking并没有将这X体与性别联系起来。

 

在其后的10年中发现了更多的情况表明确实有这样的额外染色体,或者有一对染色体在大小、染色性能或其他特征上与其余的染色体组不同。因为已经观察到红峙的一半精子具有X(附属的)染色体而其他的一半精子没有,McClung1901)就据此作出如下的推理:“我们知道将一个物种的成员分为两类的唯一性质就是性别,因此我推断这附属染色体就是决定胚胎的生殖细胞继续发育并使略有变化的卵细胞变成高度特化的精子的要素,”也就是说这些多少不寻常的染色体是性染色体,起决定性别的作用。但是McClung这一结论的某些细节是错误的。NettieStevens1905;见Brush1978)和威尔逊(E.B.Wilson1905)不久就正确地确定了性染色体在确定性别中的作用。

 

性别决定有很多不同的模式,有时涉及多重性染色体,有时雄性是杂合性别而在另一些情况下杂合性别却是雌性。所有这些细节可参考遗传学或细胞学的任何一本教科书(见Wilson1925White1973)。重要的一点是,论证了一种表现型性状、即性别、和某一特定的染色体联系在一起。

 

这是对这类联系的首次决定性证明。在随后的岁月中大多数遗传学研究都是为了论证其他性状与性染色体或其他染色体(常染色体或普通染色体)之间的关系。这类研究充实了染色体遗传学说,其带头人就是摩根。他们的研究最后否定了一切染色体在遗传功能上都是相同的学说。这一学说在190o年以后还一直很流行,虽然当时已经发现不少物种的染色体的大小极不一致。19世纪八、九十年代有一些生物学家之所以坚持这一(对我们来说)不可信的学说很可能是因为在有些物种中所有的染色体的确很相似。

 

在染色体的个体性(独立性)已经得到证实、并且至少发现了一种性状(性别)和特定的染色体有关之后,遗传学家便得以集中力量探索更深入的关于染色体和性状的问题,或者用约翰逊的话更具体地说就是染色体与基因之间的关系问题。染色体是不是作为一个整体来控制全套性状(比方说就像一个新开拓战场的指挥中心)?个别的基因是不是位于染色体的特定部位?如果不同的基因处于同一染色体或位于不同的染色体上,它们之间的相互关系怎样?这些问题在一个比较短的时间内(基本上是在1905-191510年之间,实际上大部分是在1910年到1915年)都取得了答案,这些答案是通过巧妙的遗传学实验并不断用细胞学证据来检验而取得的。这些实验总是从相当简单的孟德尔现象开始。

 

177 摩根与他的果蝇实验室

 

摩根于1909年开始培育果蝇。他对德弗里的月见草突变的印像很深并试图通过不同的化学药品、不同温度的处理以及钙和X线辐射在他所培养的果蝇中引起突变,但是都未成功。然而在他的果蝇系谱培养(Pedigreed cultures)中有一个白眼雄蝇出现在红眼果蝇的正常种群中。

 

这一个简单的事实、在实验室培养(物)中出现了单个异常的个体,却引起了一场名符其实的雪崩式的研究热潮。首先提出的问题是,这个“白眼”性状是怎样产生的。将这一罕见的白眼雄果蝇与同一代的雌果蝇交配,摩根发现虽然F1代都是红眼,但在F2代又出现白眼雄蝇,这表示白眼的遗传因子是隐性,它必然是由红眼基因骤然变化所产生的。摩根在几年前曾访问过德弗里在荷兰的实验室,也就为这新等位基因的起源采用了德弗里的“突变”这一术语。由于德弗里的进化突变学说以及月见草突变的染色体性质,这一术语的转移引起了不利的后果,在随后的二三十年中造成了一定的思想混乱(Anen1967Mayr and Provine1980)。然而遗传学家和进化论者最后都习惯了摩根赋予“突变”这词的新涵义。

 

在生物学的历史上还很少有像摩根与他的同事一道工作那样亲密无间。因此很难确定摩根实验室的大量研究成果或发现究竟应归功于谁。有些历史学家倾向于将几乎所有的功绩归之于他的学生和同事。这未免太过份。应当记住自从摩根于191O7月发表他的关于果蝇研究的第一篇文章以后的两年中他连续发表了13篇有关20多个果蝇性连锁(伴性)突变型的发现与行为的文章。在发现白眼后不久又发现了两个性连锁隐性突变型:“翅发育不全”,“黄色体色”。毫无疑问摩根在很早就阐述了孟德尔遗传的大部分机制,这些都是他本人所作的贡献。正如穆勒(Muller1946)所说的:“无论将来会怎样重写和重新评价果蝇研究开始阶段的历史,摩根对交换现象的论证以及基因相距愈远交换也愈频繁的观点就像一声春雷,其重要意义绝不下于孟德尔学说的发现,这一点必然仍旧会被公认。”我在这里所要强调的是摩根本人单独地对连锁和交换问题作出的贡献,因为以后的讨论重点放在问题上而不是果蝇实验室中每个人的特殊贡献。摩根和他的同事在哥伦比亚大学的“果蝇室”中培养了成千上万的果蝇。他们在仔细审查这些果蝇中发现了新的突变不断出现。摩根很快(191O-1911年冬)从哥伦比亚大学的未毕业学生中挑选了斯特体范特(Alfred H,Sturtevant)和布里奇斯(Calvin BBridges)两人到他的实验室工作,后来穆勒(HJMuller)也参加了这个研究小组(他还在摩根指导下攻读学位)。这个小组的亲密协作是生物学中的一段轶史佳话;“在科学实验室中过去很少有如此激动人心的气氛和如此的持续热情。这主要是由于摩根本人的态度,他将热情和批判精神融合在一起,大度、胸襟开阔并具有幽默感”(Stuvtevant1959;1965a )。

 

在短短的几年之内传递遗传学的一切主要方面都被摩根和他的小组阐明清楚。凡是贝特森、德弗里、柯仑斯,凯塞尔(Castle)以及其他早期的孟德尔主义者所没有找到的正确答案(实际上是没有提出正确的问题)都由摩根小组出色地完成了。其所以如此,一个重要的原因是摩根虽然是胚胎学家出身,但是他将基因生理学和个体发生问题扔在一边,审慎地倾注全力于传递遗传学。他没有去臆测遗传定律而是探究事实和这些事实的最简单的可能解释。他是一位彻底的经验主义者。

 

等位基因

 

孟德尔充分了解表现型性状是成群出现,在他所选用的性状中则是成对出现。1900年以后的研究工作证实了对应于某个表现型状的物质基础可以有二者择一的表现形式或表达。将之直译成希腊文,这些二择一的(决)定(因)子就是“相对基因”(allelomorphs,贝特森的术语)或等位基因(alleies)。孟德尔遗传中这样的一些表现型性状的二择一定子的发现便对变异的起因问题能作出完全新的解释。这使人联想起豌豆的光滑对皱皮、黄与绿,或者其他的类似成对性状可能有相同的物质基础。等位基因所表一现的性状应当格好是同一遗传物质的两个译本。

 

1904年法国库恩奥(Cuenot)在家鼠中发现一组性状可能有两个以上的等位基因;例如在家鼠这一特殊情况下其皮色可能是灰、黄、黑色。贝特森、凯塞尔、Shull、摩根以及其他遗传学家后来也发现了这类复等位基因现象。人类的ABO血型就是人所共知的例子。Sturtevant1913)首先解释了复等位基因现象,将之归因于同一基因(座位)的各种可供选择到状态。这完全否定了贝特森的基因作用的有或无学说(Presenceabsence tbeory)。在某些特殊情况下一个基因有50个以上的等位基因,例如牛的血型基因以及植物的某些亲合性基因(compatibility genes)、脊椎动物的组织亲合性基因。和孟德尔定律相符,在某一配子中永远只有单个等位基因,但在受精时它能够和存在于种群基因库中的许多不同的任何一个等位基因结合。在遗传学历史上后来还发现在某些杂交中基因的行为与等位基因相似而在其他杂交中则并不如此(拟等位现象,pseudoallelism)。LewisGreen对这类情况的分析使人们对基因本质的认识更深入了一步(见下文)。

 

摩根研究小组对果蝇的白眼基因以及果蝇的其他突变型的研究明确地证明了一个基因可以突变成另一个等位基因,后者又能突变成第三、第四个等位基因。同样值得注意的是这些突变步骤是可逆的,白眼果蝇偶尔也能产生红眼后代。也许最重要的发现是某个基因一旦产生了新等位基因,这新的等位基因就一直保持不变,除非其后代之一发生了新突变。因此基因的特点是,它的几乎完全稳定性。基因突变的发现并不是退回到软式遗传,恰恰相反,这证实了遗传物质是基本固定不变的。可以这样说,这是硬式遗传的决定性征明,即尽管遗传物质直其内在的稳定性,然而它又具有进化演变所容许的突变能力。

 

很快就证实了一切其他生物都能突变,从人类和其他哺乳动物到最简单的动物、各种植物、甚至微生物。事实上从1920年直到195O年研究突变似乎是最有希望的、能阐明遗传物质本质的研究路线。突变过程的研究同时也提出了一些难于解答的问题。在突变时基因究竟发生什么变化?能不能在控制条件下(即在实验条件下)产生变异?德弗里早在1904年就提到“X射验和镭射线都能穿透生物细胞,可以用来改变生殖细胞中的遗传颗粒”(Blakeslee1936)。自从1901年以后一直试图通过X射线,镭射线,温度骤变(温度休克),或化学药品等办法诱发突变。由于各种技术上的缺陷(异源性物质,试样数量小等等),起初都没有得到明确结果。通过穆勒百折不挠和独创精神倾注全部心血进行研究一直到1927年才取得成功。

 

性状自由组合与连锁

 

孟德尔的重要发现之一是“杂种(组合)中的每一对不相同性状的行为与两个亲本植株的所有其他差异无关”(186627)。现在我们一般将之称为性状自由组合定律。例如,孟德尔将含有圆形黄色豆粒(这两个性状都是显性)的豌豆品系与具有皱绿豆粒(两者都是隐性)的另一个豌豆纯育品系杂交。他在几代采得的圆黄豆粒与皱绿豆粒的比值不是31。在这个特别试验中他总共采得556个豆粒,其中315个为圆黄,101个皱黄,108个圆绿,32个皱绿,比值接近9331。因而每一对性状(圆对皱,黄对绿)的比值为31(圆、黄为显性),但是这两个性状却是彼此独立进行分离。孟德尔发现他试验的其他五对性状也是如此,因而一度认为所有性状都遵从这一自由组合定律。

 

   

如果细胞核只是一个装满成对微芽的口袋,在配子形成之前这些成对微芽将会分开并独立分配,孟德尔的这一发现就很自然,不值得奇怪。然而由于细胞核物质是组织成染色体的,而染色体在配子形成时又是作为一个整体进行分离,所以就不会有比染色体数目更多的独立性状对。孟德尔的七个性状自由组合这一点和事实相符,因为后来过了很久之后发现豌豆恰好只有七对染色体(见下文)

 

自从重新发现孟德尔定律后进行了越来越多的杂交试验,在这些试验中发现了与自由组合不相符的例外(首先是柯仑斯于1900年在紫罗兰中发现的,其他的是由贝特森小组发现),然而由于下面即将提到的原因这类例外很难解释。在白眼果蝇中性别和眼睛颜色并不自由组合这一情况很快就被摩根发现。当他将F1代果蝇杂交时,F2代果蝇中红眼与白眼的比值为31,但所有的白眼都是雄果蝇,而在所有的红眼果蝇中雌雄比21(见图2a)。在其他的一些杂交中,结果更出人意料。例如白眼雌果蝇与正常购红眼雄果蝇杂交时,所有的雌性后代都是红眼,所有的雄性后代都是白眼(图2b)。

 

2a红眼母本的F1代雄蝇具有母本X染色体为红眼。由于正常孟德尔

分离,50%的F1雌蝇的F2雄蝇又为白眼

 

 

2b在互交(正反交)中,F1雌蝇接受了母本的X染色体。如果母本是纯合隐性白眼,其

全部雄性后代将均为白眼,尽管其父本为红眼

 

很明显,性基因和眼的颜色基因并不自由组合。

 

摩根在1910年根据上述观察断定眼睛颜色因子(从红色突变成白色)是和决定性别的X因子互相偶联的。一年以后(1911384)他特地从染色体的角度来解释这类性状偶联现象:“我们发现的不是孟德尔意义上的随机分离而是在染色体上相处很近的“因子联合”(association of factors)。细胞学提供了实验证据所需要的机制。”其他的一些突变,例如黄体色和小形翅也是:和性别连锁的,也就是说位于性染色体上。其他的性状连锁群和性别无关,显然是处在果蝇的其他染色体上,这些染色体被称为常染色体或普通染色体(和性染色体区分开)。

 

德弗里、柯仑斯、波弗利和瑟顿实际上也早已从理论上预言过连锁现象。他们是根据染色体的个体性和(通过细胞有丝分裂周期的)连续性进行推理的。

 

不分离

 

布里奇斯(摩根小组的成员之一)干1914年为染色体遗传学说提供了一个更有说服力的证明。当一个白眼雌果蝇(在两个X染色体上都具有隐性白色等位基因)和一个正常红眼雄果蝇(在其单个X染色体上带有显性红色等位基因)进行杂交时,F1代产生相同数目的杂合性红眼雌蝇和白眼雄蝇。这是两个亲本的遗传组成所决定的,必然如此。但是在摩根的实验室中出现了一种异常的果蝇品系,在这样的杂交试验中这一品系的果蝇在其F1代中约有43%是白眼雌蝇和红眼雄蝇。关于这试验的细节和解释,在经典遗传学教科书中都有详细介绍,这里不再重复。布里奇斯曾设想这一品系的雌果蝇不仅有两个X染色体还有一个雄性Y染色体。这一XXY雌果蝇可能是当一个具有两个XX染色体的异常卵子(由于减数分裂中的差错)被一个Y精于授精后产生的。当这样的一个具有三个性染色体(两个X,一个Y的个体在形成配子时,或者这两个X染色体进到不同的配子(卵子)中,形成XXY卵子(实际上所形成的配子中918%就是这种情况)多或者是两个X进入一个卵子,Y进到另一个卵子,形成XXY卵子(约占82%)。经过正常的、带有XY的精子授精,XXXYY合子不能生存而死亡,然而有少数的特殊红眼雄蝇(XY)和白眼雌蝇(XXy)产生(见图3)。布里奇斯的设想后来由细胞学观察证实,即证实了这一品系的果蝇有XXY雌蝇和XYY雄蝇存在。在此以前(Wilson1909)和以后,还先后发现了一些不分离现象,包括个体含有额外的常染色体。例如人类中有三个21号染色体,被称为由于不分离的21号染色体三体,它是唐氏先天愚症(Down's Syndrome伸舌白痴)的原因。在很多种植物中有的个体具有额外的染色体(三体)或失去了一个常染色体(单体)。这些个体能够生存并被用来研究同一基因的各种平衡效应。例如曼陀罗属12对染色体的任何一种三体不仅能够存活并且有特殊的形态。烟草属23对染色体的任一种单体也是如此。

 

布里奇斯这项研究的重要意义在于它第一次提供了性连锁基因是由X染色体携带的直接证明。他的结论在后来一再被证实。自此以后就更加没有理由反对染色体学说,虽然还有少数学者,如贝特森和Goldschmidt,仍然怀疑,甚至摩根也在一定程度上表现模棱两可。

 

 

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